Farmakologická charakteristika dexmedetomidinu a jeho aplikace při pooperačním deliriu u starších pacientů

Pooperační delirium označuje delirium, ke kterému dochází u pacientů po chirurgických zákrocích. Jeho hlavními charakteristikami jsou poruchy úrovně vědomí a kognitivní poruchy s velkými výkyvy stavu a relativně krátkým průběhem onemocnění. Dexmedetomidin (DEX) je nový typ sedativního hypnotika, který má účinky inhibice sympatického nervového systému, sedace, mírné analgezie, snížení dávky anestetika a snížení pooperačního deliria.

V posledních letech se dexmedetomidin stále více používá v prevenci a léčbě pooperačního deliria (POD) u starších pacientů. Tento článek shrnuje a shrnuje farmakologické charakteristiky dexmedetomidinu a jeho související aplikace v pooperačním deliriu u starších pacientů. Delirium je častou komplikací po velkých operacích. Podle literárních zpráv je incidence pooperačního deliria u starších pacientů nad 65 let až 54,4 %, což je významně vyšší než u závažných pooperačních komplikací, jako je infarkt myokardu a respirační selhání.

Výskyt pooperačního deliria může mít na pacienty řadu nepříznivých účinků, včetně prodlouženého pobytu na JIP, zvýšených nákladů na hospitalizaci, zvýšeného výskytu perioperačních komplikací a dlouhodobého poklesu kognitivních funkcí. Dexmedetomidin je vysoce selektivní agonista α 2-receptoru, který může působit na centrální a periferní nervový systém a má dobré antiúzkostné, sedativní hypnotické, středně analgetické a další účinky. Jsou široce používány v klinické praxi jako sedativní adjuvans pro tracheální intubaci u chirurgických pacientů, udržování anestezie a mechanickou ventilaci u pacientů na JIP.

Četná literatura potvrdila, že dexmedetomidin má protizánětlivé a neuroprotektivní účinky, které mohou účinně zmírnit cerebrální ischemicko-reperfuzní poškození a snížit výskyt pooperačního deliria. Nedávná studie zjistila, že v placebem kontrolované studii dexmedetomidinu a fyziologického roztoku může použití dexmedetomidinu snížit výskyt pooperačního deliria u starších pacientů podstupujících nekardiální operaci o 50 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Tento článek shrnuje řadu relevantních informací o farmakologických charakteristikách dexmedetomidin hydrochloridu a jeho aplikaci při pooperačním deliriu u starších pacientů s cílem poskytnout komplexnější návod v klinické práci.

1. Pooperační delirium

Pooperační delirium je mozková dysfunkce způsobená různými faktory, včetně pokročilého věku, předoperační kognitivní poruchy, komorbidit s jinými nemocemi a traumatického stresu, které všechny mohou zvýšit výskyt pooperačního deliria. Pooperační delirium se projevuje především poruchou vědomí, poruchou pozornosti a kognitivní poruchou. Její klinické projevy mají dvě odlišné charakteristiky, a to akutní nástup a kolísavý průběh onemocnění. Akutní nástup se týká náhlého nástupu příznaků během několika hodin nebo dnů.

Kolísáním stavu se rozumí symptomy, které se často objevují, mizí, zhoršují se nebo zmírňují do 24 hodin, s výraznými výkyvy a přechodným obdobím bdělosti. Výskyt pooperačního deliria u starších pacientů je vysoký, ale klinické studie prokázaly, že 40 % pooperačních delirií lze předejít. U pacientů, kteří již prodělali pooperační delirium, by měla být dodržena zásada včasné detekce a léčby s maximální snahou snížit závažnost deliria a zkrátit dobu výskytu deliria. V současnosti neexistuje jednoznačný konsenzus o patogenezi deliria. Mezi široce studované a uznávané teorie patří teorie zánětlivé reakce, teorie stresové reakce, teorie cirkadiánního rytmu a cholinergní teorie.

2. Farmakologická charakteristika dexmedetomidinu

Dexmedetomidin, chemický název 4-[(1S)-1-(2,3-dimethylfenyl)ethyl]-1H-imidazol, je pravotočivý enantiomer medetomidinu a je běžně používaným agonistou α2 adrenergních receptorů v klinické praxi. mají protiúzkostné, sedativní, hypnotické a analgetické účinky.

2.1 Účinky na centrální nervový systém: Sedativní a hypnotické účinky dexmedetomidinu se projevují jeho působením na α 2 receptory locus coeruleus mozkového kmene vyvolávající fyziologické spánkové reakce. Analgetického účinku dexmedetomidinu je dosaženo působením na locus coeruleus, míchu a periferní orgány α Realizováno prostřednictvím 2 receptorů.

Studie o operaci mozkového nádoru ukázala, že sedativní a analgetické účinky dexmedetomidinu mohou snížit rychlost metabolismu mozku a průtok krve mozkem u pacientů s mozkovými nádory, snížit intrakraniální tlak, usnadnit časnou extubaci po operaci a také snížit použití anestetik a opioidů. . Kromě konvenčních sedativních, hypnotických, protiúzkostných a analgetických účinků má dexmedetomidin také určité neuroprotektivní účinky na mozek (mechanismus neuroprotektivních účinků dexmedetomidinu bude podrobně rozveden níže).

2.2 Účinky na dýchací systém: Dexmedetomidin má mírný účinek na dýchací systém, přičemž má sedativní a hypnotické účinky. Tento sedativní a hypnotický účinek je podobný fyziologickému spánku a ventilační změny jsou také podobné normálnímu spánku, takže dochází k menšímu útlumu dýchání. V experimentu porovnávajícím krevní koncentrace remifentanilu a dexmedetomidinu in vivo dosáhla koncentrace dexmedetomidinu v krvi 2,4 μG/l, nebyl pozorován žádný respirační inhibiční účinek dexmedetomidinu. Dexmedetomidin však může způsobit obstrukci dýchacích cest uvolněním napětí hltanových svalů a při klinické léčbě je stále nutné pečlivé sledování, aby se předešlo nežádoucím účinkům.

2.3 Účinky na kardiovaskulární systém: Účinky dexmedetomidinu na kardiovaskulární systém se projevují především zpomalením srdeční frekvence a snížením systémové vaskulární rezistence, což vede ke snížení srdečního výdeje a hypotenzi. Účinek dexmedetomidinu na krevní tlak se může projevit jako obousměrný účinek, kdy nízké koncentrace dexmedetomidinu snižují krevní tlak a vysoké koncentrace dexmedetomidinu zvyšují hypertenzi.

Nejčastějšími nežádoucími účinky dexmedetomidinu jsou výskyt kardiovaskulárních nežádoucích účinků, zejména hypotenze a bradykardie. Hlavním důvodem je, že dexmedetomidin stimuluje srdeční α 2 receptory a inhibuje sympatický nervový systém, což vede k reflexní bradykardii a vzniku hypotenze. U nežádoucích příhod, jako je hypotenze a bradykardie způsobená dexmedetomidinem, metody léčby zahrnují především zpomalení nebo zastavení infuze léku, urychlení náhrady tekutin, zvednutí dolních končetin a použití vazopresorických léků (jako je atropin a glukuronium bromid). Kromě toho výzkum zjistil, že dexmedetomidin má také určitý ochranný účinek na ischemický myokard po okluzi koronárního průtoku krve.

3. Aplikace a nedostatky tradičních léků v pooperačním deliriu u starších pacientů

3.1 Antipsychotika: Předchozí studie zjistily, že nízké dávky haloperidolu mohou snížit výskyt pooperačního deliria u starších pacientů na JIP. S rozvojem diagnostické technologie a multicentrického rozsáhlého výzkumu v posledních letech výsledky výzkumu ukázaly, že haloperidol nemůže snížit výskyt deliria u kriticky nemocných starších pacientů, ani nemůže zlepšit krátkodobou míru přežití starších pacientů. kteří již zažili pooperační delirium. Haloperidol má při užívání nežádoucí účinky na centrální nervový systém a kardiovaskulární systém, jako jsou reakce extravertebrálního systému, prodloužení QT intervalu, arytmie, hypotenze atd. Proto se v klinické praxi nedoporučuje používat tento typ léku jako rutinní medikaci pro prevenci deliria.

3.2 Inhibitory cholinesterázy: Přestože četné studie prokázaly korelaci mezi cholinergním deficitem a deliriem, četné studie prokázaly, že inhibitory cholinesterázy nemají žádný účinek na prevenci pooperačního deliria u starších pacientů. V současné době není použití inhibitorů cholinesterázy v klinické praxi pro prevenci a léčbu pooperačního deliria u starších pacientů prosazováno.

3.3 Benzodiazepinové léky: Pro delirium způsobené abstinencí alkoholu nebo vysazením benzodiazepinů lze tento lék použít. U běžných pacientů s deliriem nebo u pacientů s vysokým rizikem deliria, kteří nemají abstinenční příznaky od alkoholu nebo benzodiazepinů, může použití tohoto léku zvýšit riziko deliria. Proto se nedoporučuje používat tento typ léků k běžné léčbě deliria.

4. Aplikace a výhody dexmedetomidinu při pooperačním deliriu u starších pacientů

4.1 Neuroprotekce mozku: Jako nový typ sedativ a hypnotik je dexmedetomidin stále více využíván v klinické praxi. Hoffman a kol. poprvé v pokusech na zvířatech zjistili, že dexmedetomidin má neuroprotektivní účinek na mozek, který může α 2-adrenergní antagonista atemizol zvrátit. Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie Su et al. zjistili, že profylaktické použití nízké dávky dexmedetomidinu (0-1 za hodinu) μ G/kg může účinně snížit výskyt deliria u starších pacientů na JIP 7 dní po operaci.

Carrasco a kol. zjistili, že ve srovnání s haloperidolem může dexmedetomidin zkrátit dobu pobytu a snížit výskyt deliria u pacientů bez mechanické ventilace na JIP. V současné době existuje mnoho studií o ochranném mechanismu dexmedetomidinu na mozkové nervy. Velké množství literatury potvrdilo, že dexmedetomidin má hlavně neuroprotektivní účinky na mozek inhibicí sympatické nervové aktivity, snížením koncentrace katecholaminů, inhibicí uvolňování glutamátu a regulací buněčné apoptózy.

4.1.1 Inhibice aktivity sympatického nervového systému: snížení koncentrace katecholaminů: Dexmedetomidin může jak inhibovat aktivitu sympatického nervového systému, tak přímo působit na buněčná těla a dendrity monoaminových neuronů v mozku α 2 receptory snižují uvolňování katecholaminů z norepinefrinu nervová zakončení. Dexmedetomidin může snížit uvolňování zánětlivých faktorů a cytokinů u endotoxinem indukovaných šokových krys inhibicí sympatického nervového systému a snížením stresových reakcí v těle. Dexmedetomidin může zmírnit vaskulární křeče způsobené subarachnoidálním krvácením u králíků inhibicí uvolňování katecholaminů v mozkové tkáni a má ochranný účinek na poranění mozku.

4.1.2 Vyvážená koncentrace vápenatých iontů: Inhibice uvolňování glutamátu: Ischémie a hypoxie mohou způsobit uvolňování excitačních aminokyselin (jako je glutamát) v mozku. Vysoké koncentrace glutamátu mohou způsobit nadměrnou excitaci N-methyl-D-aspartátových receptorů v neuronech, což vede k přílivu iontů vápníku a aktivaci proteáz závislých na vápníku, což způsobuje poškození cytoskeletu a poškození volnými radikály. Dexmedetomidin může aktivovat presynaptickou membránu α 2-AR, inhibuje napěťově řízené vápníkové kanály typu N a přímo inhibuje influx vápníkových iontů; Současně může také otevřít ven draslíkové kanály, depolarizovat presynaptickou membránu, nepřímo inhibovat příliv iontů vápníku, a tak inhibovat uvolňování glutamátu.

4.1.3 Regulace buněčné apoptózy: Buněčná apoptóza je aktivní programovaná smrt mnohobuněčných organismů řízená více geny, zejména zahrnující kaspázu-1, kaspázu-3 atd. Nezávislý experiment zjistil, že dexmedetomidin může inhibovat expresi kaspázy-3, zabránit jeho dopadu na dlouhodobou neurokognitivní funkci a zmírnit ischemicko-reperfuzní poškození v plicích potkana.

4.2 Snížení dávky anestetika: Dexmetomidin se v klinické praxi často používá jako anestetický doplněk a má synergický účinek s inhalačními anestetiky, propofolem, midazolamem a opioidy. Při společném použití může snížit dávkování jiných anestetik. Podle literárních zpráv mohou inhalační anestetika, jako je sevofluran a isofluran, zvýšit permeabilitu hematoencefalické bariéry (BBB), a tím podpořit výskyt a progresi pooperačního deliria.

Dexmedetomidin aktivuje α2 receptory centrálního nervového systému, může zlepšit dysfunkci hypotalamo-hypofýzové nadledvinky (HPA), oslabit stresovou reakci a zmírnit poškození senzorického a motorického systému po anestezii sevofluranem.

4.3 Zachování hemodynamické stability: Starší pacienti, zvláště pacienti se souběžnými onemocněními, jako je hypertenze a ischemická choroba srdeční, by měli během operace věnovat pozornost udržení hemodynamické stability, aby se zabránilo drastickým výkyvům krevního tlaku. Při kraniotomii může silná stimulace bolesti aktivovat sympatický nervový systém, což způsobí výrazné zvýšení krevního tlaku a intrakraniálního tlaku. Výzkum Sanders et al. ukázal, že podávání dexmedetomidinu pacientům v celkové anestezii podstupujícím intrakraniální resekci tumoru může snížit závažné hemodynamické fluktuace během kraniotomie, disekce skalpu a dalších výkonů a také snížit dávkování antihypertenziv.

5. Doporučená metoda a dávkování dexmedetomidinu při pooperačním deliriu u starších pacientů

Bylo prokázáno, že jak intraoperační adjuvantní sedace, tak pooperační sedace na JIP dexmedetomidinem snižují výskyt pooperačního deliria u starších pacientů a zkracují dobu trvání pooperačního deliria. Evropská unie schválila dexmedetomidin k sedaci u dospělých pacientů. Nejčastější nežádoucí reakcí na infuzi dexmedetomidinu je výskyt kardiovaskulárních příhod, zejména hypotenze a bradykardie. Při klinickém použití je třeba věnovat zvýšenou pozornost výskytu hypotenze a bradykardie u pacientů. I když takové situace mají v klinické praxi nízkou incidenci, přesto je třeba je brát vážně a předcházet jim, aby nedošlo k vyvolání srdeční zástavy. U starších lidí často dochází ke snížení funkce ledvin. Při použití dexmedetomidinu, který je vylučován převážně ledvinami, je třeba zvážit pomalou injekční zátěž 0,5 pro načasování μ G/kg, infuzi delší než 10 minut nebo se pro prevenci nepoužívá žádná zátěž.